Tipo de tratamiento en el que las células T (un tipo de célula del sistema inmunitario) del paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas de forma dirigida. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade el gen para un receptor especial que se une a una determinada proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés "chimeric antigen receptor"). Grandes cantidades de células T con CAR (CAR-T) se producen en el laboratorio y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR está aprobada en la actualidad sólo para ciertos tipos de cáncer.

Tipo de glóbulo blanco. Las células T son parte del sistema inmunitario. Ayudan a proteger el cuerpo de las infecciones y a combatir el cáncer. También se llama linfocito T o timocito. Las células T se fabrican en la médula ósea, como todos los glóbulos rojos y blancos. El nombre célula T proviene del órgano donde maduran, el timo.

Los linfocitos T son los responsables de la inmunidad celular destruyendo células infectadas o activando macrófagos, linfocitos B u otros linfocitos T mediante citocinas y otras proteínas coestimulatorias que se encuentran en su membrana celular.

En adultos, un contaje normal de células T se encuentra entre 500 a 1,200 células/mm3 (de 0.64 a 1.18 x 109/L).

Consiste en varias fases:

1. Elección del antígeno, transducción y expresión del receptor quimérico. Lo primero de todo es seleccionar el antígeno, es decir, el objetivo al que queremos ataquen los linfocitos T. Buscamos moléculas que sean específicas del tumor. La especificidad completa es generalmente difícil de conseguir, por lo que habrá que valorar qué efectos indeseados podría tener un determinado antígeno. En los CARTs de primera generación la información que se iba a introducir posteriormente en el linfocito T era ADN que codificaba para un anticuerpo de cadena sencilla que reconocía un antígeno tumoral (scFv). Este anticuerpo se unía directamente con el dominio de señalización del receptor de células T, es decir, con la parte que está dentro de la célula. Sin embargo, no se lograba una respuesta clínica correcta. Los linfocitos T con el receptor quimérico no se multiplicaban al ser reintroducidos en el paciente. Surgieron entonces los CAR Ts de segunda y tercera generación, donde una segunda señal coestimuladora aumenta la proliferación y la supervivencia de estos linfocitos en el organismo. Una vez diseñado el receptor quimérico tenemos que introducir la información genética en los linfocitos T colectados del paciente para que fabrique estos nuevos receptores. Existen varias técnicas para hacer esto: empleando virus como si fueran lanzaderas que llevan ese ADN al interior de los linfocitos T, utilizando técnicas de edición genética libre de virus, etc. Los productos comerciales disponibles en la actualidad se basan en el primer método.
2. Expansión. Una vez que se ha realizado la manipulación genética de los linfocitos T del paciente, éstos se estimulan y se expanden, se multiplican en el laboratorio hasta tener cientos de millones de estos linfocitos T ya con el receptor quimérico
3. Reintroducción de los linfocitos T. El último paso es la infusión de las células CART en el paciente. Generalmente antes se realiza una “depleción linfocitaria” con quimioterapia, es decir, se eliminan los linfocitos T que tiene en su organismo, seguido de la infusión de las células CART. Si todo va bien, los linfocitos T con el receptor quimérico se multiplicarán en el cuerpo del paciente, reconocerán gracias al receptor que hemos fabricado, a las células tumorales y las matarán. Y no sólo eso, se perpetuarán dentro del individuo y se quedarán patrullando a modo de centinelas por si alguna vez existe otra célula tumoral sobre la cual actuar.

Los medicamentos CART de fabricación industrial actualmente autorizados por la Comisión Europea son tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta®, Kite).

En paralelo algunos grupos de investigación formados por hematólogos e inmunólogos decidieron avanzar para crear unos CARTs llamados “académicos”. Son CARTs impulsados por un hospital universitario, en nuestro país, público. El Hospital Clínic de Barcelona es el primer centro en tener a punto un CART académico anti-CD19 y que ha llevado adelante el primer ensayo clínico con CAR-T académico anti CD19 para adultos, y en el Hospital Sant Joan de Déu para niños.

Los ensayos clínicos que se están realizando o se han presentado para autorización promovidos por la industria farmacéutica pueden consultarse en el documento "PLAN DE ABORDAJE DE LAS TERAPIAS AVANZADAS EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD: MEDICAMENTOS CAR"

En la actualidad este tratamiento esta indicado para pacientes con:

Leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria o en recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad.

Linfoma B difuso de célula grande en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

Linfoma B primario mediastínico de células grandes después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

Existen en la actualidad estudios y ensayos para que esta terapia pueda ser utilizada en otras patologías.

Se extraen los linfocitos T del propio paciente a tratar.

Se envían previamente congelados o en fresco, según el producto seleccionado, al sitio de fabricación para su manipulación genética y expansión. Este proceso tarda aproximadamente 4 semanas. Las células CART obtenidas son enviadas al centro donde se encuentra el paciente congeladas.

A posteriori, tras un ciclo de linfodepleción con quimioterapia, se infundirán estas células CART en el paciente previamente descongeladas. De esta manera, se busca el objetivo de que en el paciente queden unos linfocitos T perpetuos cargados con “armamento anti-tumoral”.

Prácticamente no existe ninguna terapia que sea totalmente inocua, sin ningún efecto secundario en ningún paciente. Así que la respuesta es sí, tiene efectos secundarios, como cualquier terapia. Los más frecuentes o importantes son:

1. Síndrome de liberación de citoquinas (CRS). Es muy frecuente, puede ocurrir hasta en un 80% de los casos. Es el resultado de la activación de células T. Lo que sucede es que grandes cantidades de citoquinas son producidas por el sistema inmune al estar muy activado. Esto puede provocar fiebre alta, hipotensión o mala oxigenación pulmonar. La aparición de estos síntomas es generalmente dentro de la primera semana de tratamiento y generalmente son reversibles. Es frecuente usar el fármaco tocilizumab para tratar este efecto secundario. Es un anticuerpo monoclonal que se une e inactiva a la IL-6, que está aumentada hasta mil veces en este síndrome.
2. Aplasia de células B. En tumores de célula B los CARTs se dirigen contra estas células B, lo cual puede conducir a este efecto secundario: destrucción no solo de las células B cancerosas, sino también de las células B normales que son las que fabrican inmunoglobulinas. Provoca una cierta indefensión frente a infecciones. Para prevenirlas se administran inmunoglobulinas por vía intravenosa.
3. Síndrome de lisis tumoral (TLS). Son complicaciones metabólicas derivadas de la ruptura de las células con el inicio del tratamiento.
4. Neurotoxicidad. Puede variar desde temblor hasta convulsiones y edema cerebral. Se debe al aumento de niveles de interleukinas inflamatorias a nivel de sistema nervioso y también a la acción de las células CART a este nivel. En general es una complicación también reversible.

 El Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social ha designado los centros de referencia en España para el uso de los medicamentos CART, después de que el pasado 15 de noviembre se aprobase en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (CISNS) el Plan para el Abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud: medicamentos CAR.

Además, kos criterios y estándares para la designación de centros para la utilización de los medicamentos CAR-T en el Sistema Nacional de Salud (SNS), enmarcados en el Plan, se aprobaron en el pleno del CISNS el 4 de marzo de 2019.

Los tratamientos con estos medicamentos conforman un proceso asistencial especialmente complejo, tanto por el proceso de aféresis de células y su biovigilancia, como por el procesamiento, el acondicionamiento y la administración celular; así como por la atención y seguimiento clínico de los pacientes; los aspectos de trazabilidad y de farmacovigilancia. Son medicamentos, por tanto, que requieren de la máxima experiencia y multidisciplinariedad en su uso.

Con objeto de garantizar que la administración de los medicamentos CART en el SNS se realice con plenas garantías de equidad en el acceso a los pacientes que lo necesitan así como con la máxima calidad y seguridad en su utilización, el Ministerio ha designado los centros que conforman la red de centros en el SNS para el uso de los medicamentos CART.

El procedimiento de derivación de pacientes entre comunidades autónomas así como el proceso de valoración de las solicitudes ya está en "pleno funcionamiento" en el SNS, dado que fue aprobado el pasado mes de marzo.

En concreto, los centros designados para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B (LBDCG) recidivante o refractario o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria en el SNS son:

• • Hospital U. Donostia (País Vasco)
  • Complexo Hospitalario U. de A Coruña (Galicia)
  • Hospital U. Virgen del Rocío (Andalucía)
  • Hospital U. Reina Sofía (Andalucía)
  • Hospital Regional U. de Málaga (Andalucía)
  • Complejo Hospitalario U. Central de Asturias (Asturias)
  • Hospital U. Marqués de Valdecilla (Cantabria)
  • Hospital Clínico U. Virgen de la Arrixaca (Murcia)
  • Hospital Clínico U. Morales Meseguer (Murcia)
  • Hospital U. Son Espases (Baleares)
  • Hospital U. Gregorio Marañón (Madrid)
  • Hospital U. Puerta del Hierro de Majadahonda (Madrid) 
  • Hospital U. Ramón y Cajal (Madrid)
  • Hospital U. 12 de Octubre (Madrid)
  • Hospital U. La Paz (Madrid)
  • Hospital U. de La Princesa (Madrid)
  • H. Clinic de Barcelona (Cataluña)
  • H. U. Santa Creu y Sant Pau (Cataluña)
  • H. U. Vall de Hebrón (Cataluña)
  • H. U. Duran i Reynals (Cataluña)
  • H. U. Germans Trias i Pujol (Cataluña)
  • H. U. La Fe (Valencia)
  • H. Clinico U. de Valencia (Valencia)
  • H. U. Dr. Negrin (Canarias)
  • H. Clínico U. de Salamanca (Castilla-León)

Asimismo, los centros designados para el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria en el SNS son:

• • H. Infantil U. Niño Jesús (Madrid)
  • H.U La Paz (Madrid)
  • H. U. Sant Joan de Deu (Cataluña)
  • H.U. Vall de Hebron (Cataluña)
  • Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (Galicia)
  • Hospital U. Reina Sofía  (Andalucía)
  • H. U. Virgen del Rocío (Andalucia)
  • Hospital Regional U. de Málaga (Andalucía)
  • Hospital U. Virgen de la Arrixaca (Región de Murcia)
  • Hospital U. Son Espases (Illes Balears)

PLAN DE ABORDAJE DE LAS TERAPIAS AVANZADAS EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD: MEDICAMENTOS CAR.

MINISTERIO DE SANIDAD Y BIENESTAR SOCIAL

Aprobado por el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud el 15 de Noviembre de 2018.

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