Dra. Dolores Caballero Barrigón.
Hospital Clinico U. de Salamanca.

INTRODUCCIÓN

Los linfomas son acúmulos de células linfoides tumorales en los órganos linfoides (ganglios linfáticos, hígado, bazo, piel, etc). La distinción entre leucemia y linfoma se basa en la presencia en MO de más de un 25% de células neoplásicas en las primeras.
Existen muchos tipos de linfoma no Hodgkin y a lo largo de los años se han empleado distintos sitemas de clasificación. Ahora ,la más utilizada es la Clasificación Europea Americana Revisada de Linfomas de la Organización Mundial de la Salud (Revised European-American Lymphoma/ World Health Organization, REAL/WHO), cuya última versión es de 2008.

El Linfoma B Difuso de Célula Grande (LBDCG) :es una proliferación difusa de células grandes (tamaño celular superior al doble del de un linfocito)

• Comprende entre el 30 y el 40 % de todos los linfomas del adulto
• Afecta sobre todo a adultos, estando la edad media por encima de los 60 años. Rara vez afecta a menores de 20 años.
• La mayoría de los casos son formas “de novo “ pero pueden ser la progresión ó transformación de una enfermedad linfoproliferativa previa(Leucemia linfática crónica, linfoma folicular,linfoma MALT, E Hodgkin ,etc
• Es una neoplasia de curso agresivo pero potencialmente curable (50 % de los pacientes)
• Al diagnóstico la mayoría de los pacientes muestran aumento en el tamaño de las adenopatías y éste suele ser el dato que a menudo lleva al paciente a consultar a su médico; en ocasiones la enfermedad afecta a otros territorios como la médula ósea, el tubo digestivo, el Sistema Nervioso, etc
• El 60% de los pacientes presentan lo que denominamos síntomas B (fiebre de 38 ó más, pérdida de peso de más del 10% y /o sudación nocturna

Existen distintos subtipos, uno de los más característicos es el Linfoma Primitivo del mediastino (LPM): procede de los lonfocitos B del timo, suele afectar a pacientes jóvenes y al diagnóstico está localizado en el mediastino (espacio comprendido entre los pulmones, dónde están el corazón y los grandes vasos)
La causa de este tipo de linfoma es desconocida

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se realiza mediante el análisis de una biopsia de tejido tumoral (ganglio u otro tejido afectado ); en dicha biopsia los anatomopatólogos realizaran estudios encaminados a analizar la morfología y las características inmunológicas del tumor; además es recomendable siempre que sea posible realizar estudios genéticos en la pieza tumoral para ver si existen o no alteraciones.Una vez hecho el diagnóstico deberán hacerse lo que denominamos estudios de extensión, encaminados a determinar el estadio de la enfermedad; estas exploraciones incluyen la realización de una biopsia de la médula ósea, un TC toraco-abdómino-pélvico y en ocasiones una punción lumbar para análisis del liquido cefalorráquídeo, analisis de sangre y orina con determinación de una serie de parámetros que dan idea de si hay alteraciones en la sangre, hígado, riñon ,etc; además se determinaran la LDH y la beta 2 microglobulina, importantes como factores pronósticos; además serealizaran estudios en suero para descartar infecciones presentes o pasadas producidas por distintos virus. Con estas exploraciones sabremos el grado de extensión de la enfermedad (estadios I a IV) así como su pronóstico (generalmente se emplea lo que se denomina IPI o índice pronóstico internacional; finalmente se decidirá cual es el mejor tratamiento . Para hacer la elección adecuada el médico tendrá en cuenta no sólo las características del linfoma, si no las del enfermo (sobre todo la edad, el estado general y la existencia o no de enfermedades asociadas).

TRATAMIENTO

El LBDCG es una enfermedad curable con poliquimioterapia siendo el estándar en el pasado, para estadios avanzados, la administración de 6 ciclos CHOP (ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona) con la que se curaban aproximadamente el 50 % de los pacientes. En la actualidad, contamos con anticuerpos monoclonales, siendo el primero en ser aprobado para los linfomas B el rituximab, este es un anticuerpo que se pega a las células que expresan en su superficie el Ag CD20 presente en la mayoría de las células B normales y del linfoma; así este anti CD 20 reacciona contra las células de prácticamente todos los pacientes con LBDCG ; se utiliza asociado al esquema de quimioterapia CHOP, habiendo aumentado su eficacia y contribuyendo a que un mayor nº de pacientes hoy puedan curarse: Si la enfermedad está localizada (estadios I y II de Ann Arbor) los pacientes reciben 3 ó 4 ciclos R-CHOP con o sin Radioterapia asociada sobre la zona afecta; el tratamiento en enfermedad localizada puede ser sólo radioterapia.
Cuando los resultados con la quimioterapia no son los óptimos se puede plantear la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (ver en apartado correspondiente)

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

Aproximadamente un mes tras finalizar el tratamiento se suele realizar lo que llamamos “evaluación de la enfermedad” encaminada a ver qué tipo de respuesta se ha obtenido con el mismo; para ello se realizaran aquellas exploraciones que fueron anómalas al diagnóstico; así se repetirá el TC (Tac) y se realizará una nueva biopsia osea cuando al diagnóstico estaba afectada por la enfermedad; si el linfoma afectaba al tubo digestivo, se repetiran las endoscopias necesarias ; en algunas ocasiones , se realizará lo que denominamos “técnica metabólica” como la gammagrafía con galio o la PET (tomografía por emisión de positrones); estas pruebas ayudan a diferenciar lesiones observadas en la TC tras el tratamiento que pueden ser residuales no tumorales (la PET o la gammagrafía no mostraran actividad) o lesiones de origen todavía tumoral si esa prueba es positiva.
En base a dichas pruebas diremos que el paciente ha alcanzado la Remisón Completa (RC) (no evidencia de síntomas ni signos de la enfermedad), Remisón Parcial : si ha habido una reducción de al menos el 50% de las lesiones observadas al diagnóstico; respuestas inferiores a éstas se denominan Enfermedad estable o No respuesta; a partir de esa primera evaluación y dependiendo del resultado de la misma ,si el paciente está en Remisión Completa se realizara periódicamente un TC para confirmar que el paciente permanece en remisión durante 1 o dos años ; para aquellos pacientes que no han alcanzado la RC tras esa primera línea de tratamiento, dependiendo de la edad se plantearan distintas opciones terapeúticas.

INVESTIGACIÓN

En la actualidad, la oncología en general y la hematología en particular estan sufriendo grandes cambios gracias al aumento en el conocimiento de la biología de los tumores, nuevas dianas terapeúticas y por tanto desarrollo de nuevos fármacos;

Antes de que los nuevos fármacos sean aprobados para su uso en la práctica clínica es necesario que demuestren una mayor eficacia frente a los tratamientos estándar así como una toxicidad aceptable en ensayos clinicos. A continuación se resumen los tipos de ensayos ,que definen las distintas fases de la investigación clínica. Es imprescindible dar estos pasos por lo que pacientes y médicos deben caminar juntos para que estos avances se produzcan lo antes posible
Los ensayos clínicos en humanos pasan por cuatro fases:

Ensayos Fase I

Ensayos Fase II

• Se diseña con el fin de determinar la efectividad del tratamiento entre una muestra específica de la población de pacientes en las dosis e intervalos determinados en la fase I.
• En esta fase los ensayos precisan de un número un poco mayor de pacientes que en la Fase I y, generalmente, todos los participantes en un ensayo en fase II reciben el tratamiento que está siendo investigado.
• Los fármacos que han demostrado ser efectivos en ensayos en fase II pueden convertise en tratamientos estándar o ser evaluada su efectividad en esnsayos en fase III.
  

  Ensayos Fase III

  • Durante los ensayos en fase III se compara el nuevo fármaco o terapia con el tratamiento estándar para confirmar su eficacia.
  • Los pacientes se asignan aleatoriamente al grupo que recibe el nuevo fármaco o terapia o al grupo que recibe el mejor tratamiento estándar.
  • Es necesario contar con un número elevado de pacientes para poder medir la validez estadística de los resultados porque hay factores como la edad, el sexo, la raza y otros factores desconocidos que pueden afectar a los resultados.

    Ensayos Fase IV

    En esta fase se hace una evaluación continua de la efectividad del tratamiento y de los efectos secundarios y, además, se amplían los estudios para evaluar su efectividad en diferentes tipos de cáncer.
    Antes de finalizar quisiera recordar a los pacientes la dedicación y el interés de los diferentes profesionales sanitarios que intervienen en cada area médica y, en particular, en las áreas de trasplante y linfoma. Es muy importante que los pacientes se sientan con plena confianza con su equipo y, si esto no ocurre, es lícito y recomendable pedir una segunda opinión médica. Si el paciente es candidato a recibir un nuevo fármaco o un nuevo procedimiento de trasplante lo mejor es que sea incluido en un ensayo clínico.

  • Con el fin de poder conseguir un número adecuado de pacientes para poder llevar a cabo un ensayo en fase III habitualmente intervienen diferentes investigadores de distintos hospitales o instituciones.

• El objetivo prioritario en esta fase es determinar la seguridad, dosis máximas toleradas del tratamiento y los efectos tóxicos manifestados a diferentes dosis así como si los efectos tóxicos manifestados son reversibles. Habitualmente se incluyen muy pocos pacientes en esta fase.